Vicky è una ragazza molto posata ed è fidanzata con un ragazzo molto rispettabile. Cristina invece è sessualmente ed emotivamente disinibita ed è alla continua ricerca della passione travolgente che la faccia camminare a due metri da terra. Quando Judy (Patricia Clarkson) e Mark (Kevin Dunn), lontani parenti di Vicky, invitano le due ragazze a trascorrere un'estate a Barcellona, le due accettano di buon grado per motivi diametralmente opposti: Vicky desidera trascorrere gli ultimi mesi da single facendo delle ricerche per il suo Master mentre Cristina vuole cambiare aria e allontanarsi per un po' dall'ultimo disastro sentimentale.

Una sera, mentre si trova in un galleria d'arte, Cristina, - tanto per cambiare – incrocia lo sguardo con l'uomo più intenso e provocante della sala, Juan Antonio (Javier Bardem), un fascinoso pittore. Cristina è ulteriormente attratta da lui quando Judy le sussurra all'orecchio che Juan Antonio ha avuto una relazione talmente torrida con la sua ex-moglie Maria Elena (Penélope Cruz) che hanno tentato di ammazzarsi a vicenda.

Più tardi quella sera, quando Vicky e Cristina stanno cenando, Juan Antonio si avvicina al loro tavolo con un'audace proposta: le invita a trascorrere con lui il fine settimana nella cittadina di Oviedo, dove potranno visitare le bellezze del luogo, bere dell'ottimo fino a fare l'amore tutti insieme. Vicky reagisce scandalizzata alla proposta mentre Cristina è letteralmente rapita dalla franchezza e dal carisma dell'uomo e convince Vicky ad accompagnarla. Durante una piacevole giornata trascorsa ad ammirare le attrazioni turistiche di Oviedo e dopo un'ottima cena, Juan Antonio parla in maniera più che lusinghiera della magnifica Maria Elena, il grande amore della sua vita: nonostante la profondissima intesa, la loro reciproca infuocata passione gli impedisce di stare insieme.

Di recente le cose sono totalmente sfuggite al loro controllo e Maria Elena lo ha pugnalato in un attacco di gelosia. Quella sera Juan Antonio invita le due ragazze nella sua stanza da letto – offerta che Vicky rifiuta categoricamente e che Cristina accetta di buon grado. Ma proprio nel momento in cui Cristina e Juan Antonio stanno per finire a letto insieme, Cristina si sente male e a quel punto sarà Vicky a trascorrere il resto del fine settimana da sola con lui. Juan Antonio porta Vicky a conoscere suo padre e gli apre il suo cuore raccontandogli dei suoi sogni di bambino e della sua turbolenta relazione con Maria Elena. Intravedendo un lato piuttosto profondo in lui, Vicky piano piano abbandona le sue reticenze e durante una serata romantica prima di lasciare Oviedo, Vicky e Juan Antonio fanno l'amore.

Una volta tornati a Barcellona, Vicky non riesce a smettere di pensare a Juan Antonio mentre lui nel frattempo dirige le sue attenzioni sulla disponibile e vogliosa Cristina, che si trasferisce in quattro e quattr'otto a casa sua. Quando Vicky gli manifesta la sua delusione, l'uomo le risponde che poiché lei è già fidanzata ed impegnata con un altro uomo, la loro relazione non ha alcun futuro e che se continuassero a stare insieme procurerebbero solo dolore ad altri. Ed infatti il fidanzato di Vicky, Doug (Chris Messina) giunge a Barcellona ed i due si sposano.

E mentre Cristina e Juan Antonio cominciano una vita da sogno insieme, una notte l'uomo viene svegliato da un'allarmante telefonata: la sua ex moglie, Maria Elena è ricoverata in ospedale dopo aver tentato il suicidio. Tornato a casa in compagnia della bellissima e vulcanica Maria Elena, Juan Antonio spiega ad un'allibita Cristina che Maria Elena resterà qualche mese con loro visto che non ha un posto dove andare. Gelosa e sospettosa, e soggetta a repentini cambiamenti d'umore, Maria Elena non perde l'occasione per battibeccare con Juan Antonio e mortificare Cristina. Col tempo però sembra rilassarsi e instaurare un rapporto più civile e cordiale con Juan Antonio e comincia a dare addirittura dei consigli a Cristina che vuole diventare fotografa.

Maria Elena spiega a Cristina che lei rappresenta l'ingrediente mancante che le permetterà di vivere felicemente accanto a Juan Antonio: ed è così che in maniera del tutto naturale i tre diventano amanti. Una sera per caso durante una festa, Vicky vede Judy che bacia il socio in affari di Mark e quando Judy confessa a Vicky di non amare Mark da anni, Vicky le confida i suoi sentimenti per Juan Antonio. Decisa ad evitare che Vicky viva quello che lei stessa ha passato, Judy tenta di far mettere insieme Vicky e Juan Antonio. Nel frattempo, Cristina, come suo solito, comincia a mostrare segni di irrequietezza e quando l'estate sta per volgere al termine, Vicky e Cristina scopriranno di aver imparato una lezione importante sull'amore e su loro stesse. Ambientato nella sensuale e mediterranea Barcellona, Vicky Cristina Barcelona è una riflessione divertente e saggia sull'amore analizzato da Woody Allen in tutte le sue romantiche, divertenti, dolorose e misteriose varianti.